Zurück zur Übersicht
SNCTP000001712 | NCT02673905 | BASEC2015-00146

multizentrische klinische Studie Phase II zur Heilung von Knorpeldefekten im Knie unter Verwendung von auf nasalen Knorpelzellen basierender Gewebe- (N-TEC) oder Zelltherapie (N-CAM)

Datenbasis: BASEC (Import vom 24.06.2024), WHO (Import vom 20.06.2024)
Geändert: 18.01.2024, 08:35
Krankheitskategorie: Verletzung

Zusammenfassende Beschreibung der Studie (Datenquelle: BASEC)

Für die Behandlung von grösseren Knorpeldefekten im Knie sind bislang keine zufriedenstellenden Techniken vorhanden. Im Vergleich zu den bisherigen Techniken, werden in dieser Studie zwei innovative Prinzipien eingeführt. Das erste ist die Verwendung von Nasen- statt Gelenkknorpel, da Nasenknorpelzellen bessere Eigenschaften bezüglich Wachstum und Knorpelbildung zeigen, das zweite die Züchtung eines Gewebes. Die so gezüchteten Implantate (N-TEC und N-CAM) unterscheiden sich dadurch, dass N-TEC neben den lebenden Knorpelzellen auch von den Zellen hergestellte Matrix enthält und so ein knorpelähnliches Gewebe bildet, während bei N-CAM die Zellen auf dem Gerüst noch kein Gewebe gebildet haben. Um die beiden Therapien zu vergleichen werden alle teilnehmenden Patienten nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen unterteilt. Eine Gruppe erhält eine Gewebetherapie (N-TEC), die andere Gruppe eine Zelltherapie (N-CAM). Ziel der Studie ist der Vergleich der Gewebe- und Zelltherapie bezüglich der Effektivität. Dabei werden die klinischen Resultate (KOOS (Knee Injury Osteoarthritis Outcome Score)-Fragebogen durch den Patienten ausgefüllt) ebenso untersucht wie das Reparaturgewebe (Einwachsen, Qualität des Knorpels). Dazu werden MRI-Untersuchungen durchgeführt. Des Weiteren wird im Nachhinein untersucht, ob es einen Trend zwischen der Wirksamkeit der Methode und der Zeit gibt, die zwischen dem Beginn der Symptome und der Behandlung verstrichen ist (akute gegenüber chronischen Defekten). Die Studie wird als multizentrische Studie in 4 Zentren (Kroatien, Italien, Deutschland und Schweiz) durchgeführt.

Untersuchte Krankheiten(Datenquelle: BASEC)

Knorpeldefekte treten regelmässig bei jüngeren Menschen als Folge von Unfällen auf. Insbesondere bei grösseren Knorpeldefekten erfolgt so gut wie nie eine spontane Selbstheilung. Wenn diese Defekte unbehandelt bleiben, ist das Risiko für die Entstehung einer Arthrose in späteren Jahren deutlich erhöht. Allerdings erfordern die heutigen Strategien zur Heilung dieser Defekte (Mikrofrakturierung, Knorpeltransplantationen, Mosaikplastik, etc.), langwierige Rehabilitationsmassnahmen und sind limitiert bezüglich der Anwendung bei sehr grossen Verletzungen und der Verfügbarkeit/Qualität des Spendergewebes. Zudem führen sie insbesondere bei komplexeren Verletzungen zu unbefriedigenden klinischen Ergebnissen aufgrund der geringeren Qualität des Reparaturgewebes. Dann bleiben dauerhafte Schmerzen und eine eingeschränkte. Funktion des Gelenkes bestehen. Selbst die Anwendung der neueren Zelltherapien (z.B. ACT, MACI®) führt, trotz guter kurzzeitiger Erfolge, noch häufig zur Bildung Reparaturgewebes von begrenzter Qualität und kann damit die mittel- und langfristigen Ergebnisse einschränken. Zudem verwenden diese Therapien Gelenkknorpelzellen, bei denen einerseits durch die Entnahme Erkrankungen an der Spenderstelle (Donor-site-morbidity) entstehen können und andererseits in ihren Eigenschaften sehr unterschiedlich und stark vom Alter abhängig sind, so dass sehr unterschiedliche Behandlungsresultate der Fall sind. Ein innovativer, vielversprechender Ansatz ist die Verwendung von autologen Nasenknorpelzellen, die bessere Eigenschaften bezüglich Wachstum und Knorpelbildung haben, vom Alter unabhängiger sind und deren Entnahme ein geringeres Potential für Erkrankungen der Spenderstelle zeigt. Ein zweiter innovativer Schritt ist die Gewebezüchtung, bei der im Labor ein Stück Knorpel aus körpereigenen Zellen hergestellt wird. Erste Resultate einer klinischen Studie Phase I zeigen, dass der Einsatz von gezüchtetem Nasenknorpel für die Regeneration von Gelenkknorpel sicher und machbar ist. Zudem sind auch die ersten klinischen Resultate bezüglich der Wirksamkeit vielversprechend. Das Ziel dieser multizentrischen klinischen Phase II Studie ist, die Wirksamkeit der Gewebetherapie mit jener der Zelltherapie (beide basierend auf Nasenknorpelzellen) für die Heilung von Kniegelenksdefekten zu vergleichen. Bis dato ist nicht bekannt, ob eine Therapieoption der anderen eventuell überlegen sein könnte. Dazu werden 108 Patienten in die Studie aufgenommen und in zwei Gruppen unterteilt, von denen die eine die Zelltherapie und die andere die Gewebetherapie erhält. Die Patienten müssen eine oder zwei symptomatische, isolierte Knorpeldefekte der Stufe III-IV (nach Einstufung durch die International Cartilage Repair Society (ICRS) 0 (normal)-4 (schwer abnormal)) von 2 bis zu 8cm2 an der Kniegelenksfläche vom Oberschenkelknochen und/oder der Trochlea aufweisen, unter 65 Jahren sein sowie mündlich und schriftlich ihr Einverständnis erklärt haben, um in die Studie aufgenommen zu werden. Nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung, erfolgt die genaue Abklärung der Knieverletzung, der medizinischen Vorgeschichte des Patienten (Vorerkrankungen), sowie Blutuntersuchungen (Virustests) und eine Abklärung des allgemeinen Gesundheitszustandes. Der Patient füllt einen Standardfragebogen (KOOS) aus, um die Auswirkungen der Knieverletzung auf das tägliche Leben (Schmerzen, Einschränkungen im Alltag und Sport, Symptome etc.) abschätzen zu können.

Health conditions (Datenquelle: WHO)

Tear; Knee, Cartilage, Articular

Seltene Krankheit (Datenquelle: BASEC)

Nein

Untersuchte Intervention (z.B. Medikament, Therapie, Kampagne) (Datenquelle: BASEC)

Ein neuer innovativer Ansatz zur Behandlung von Knorpeldefekten ist die Verwendung von im Labor gezüchtetem Knorpel unter der Verwendung von Nasenknorpelzellen bzw. ein mit Nasenknorpelzellen beladenes Gerüst. Hierfür wird vom Patienten nur ein kleines Stück Knorpel (Ø 6mm) aus dem Nasenscheidewandknorpel benötigt, welches unter lokaler Betäubung schmerzfrei entnommen werden kann. Zusätzlich werden ca. 72 ml Blut für weitere Zellkulturschritte abgenommen. Der Knorpel wird anschließend im Labor so zersetzt, dass einzelne nasale Knorpelzellen vorliegen. Diese werden dann zunächst in Kulturgefäßen vermehrt, um im Weiteren mit einem biologisch abbaubaren Material (Chondro-Gide®) kombiniert zu werden.
In Verbindung mit diesem Material beginnen die Zellen eine natürliche Knorpelmatrix zu produzieren, sodass innert 2 Wochen ein im Aufbau befindliches Knorpelstück (N-TEC) entsteht, das dann ins Kniegelenk zur Regeneration des Knorpeldefektes implantiert wird. Bei der N-CAM wird das Produkt nur zwei Tage inkubiert, bevor es implantiert wird. Während dieser Zeit wird noch keine Knorpelmatrix produziert. Die Transplantate werden in einer Standardoperation in den Defekt des Kniegelenkes eingesetzt. Im Anschluss an die Operation erfolgen Nachkontrollen engmaschig bis 24 Monate nach dem operativen Eingriff.
Das verwendete gezüchtete nasale Knorpelstück wurde bereits erfolgreich in einer 2013 abgeschlossenen klinischen Studie zur Rekonstruktion des Nasenflügels nach einer Tumorentfernung eingesetzt und wurde dort 5 Patienten ohne Nebenwirkung implantiert. In einer weiteren Phase I Studie wurde ein gezüchtetes nasales Knorpelstück 17 Patienten erfolgreich implantiert. 10 dieser Patienten haben bereits die 1 Jahres Visite abgeschlossen ohne dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgetreten sind. Die bisher erhobenen klinischen Daten zeigen, dass ein qualitativ hochwertiges Reparaturgewebe entstehen kann und die Patienten von der Therapie profitieren könne. In dieser Phase II Studie soll die Wirksamkeit der Gewebetherapie nun mit der Zelltherapie verglichen werden.
Diese neue Behandlung wird im Rahmen eines sehr detaillierten Protokolls geprüft und überwacht. Sie wird an vier Zentren (Universitätsspital Basel, Universitätsklinikum Freiburg, University Hospital Zagreb und Istituto Orthopedico Galeazzi) durchgeführt.
Die Studiendauer für jeden Teilnehmer beträgt etwa 2 Jahre und schliesst mit der 2-Jahresvisite ab. Eine weitere Visite nach 5 Jahren kann auf freiwilliger Basis durchgeführt werden.
Die Patienten werden aus den Patienten rekrutiert, die zur regulären Sprechstunde in die Klinik kommen. Wenn während der Standarddiagnose festgestellt wird, dass sie sich für die Studie eignen könnten, bekommen sie die Patienteninformation und werden gefragt, ob sie teilnehmen wollen. Nachdem die Einverständniserklärung unterschrieben ist sind die nächsten Schritte:
1. Screening (Untersuchung auf Ein-/und Ausschlusskriterien, Blutentnahme)
2. Biopsie des Knorpels im Nasenseptum, weitere Blutentnahme und Gruppenzuteilung (Zufallsprinzip)
3. Nach ca. 2 Wochen (N-CAM) bzw. 4 Wochen (N-TEC) ist das gezüchtete Transplantat bereit und wird in einer Operation in den Knorpeldefekt im Kniegelenk eingebaut. Hierfür ist ein Aufenthalt im Spital für ca. 5 Tage erforderlich.
4. 14 Tage nach der Operation erfolgt eine erste klinische Kontrolle mit Entfernung des Nahtmaterials an der Haut. Nach 6 Wochen erfolgt eine weitere klinische Kontrolle, um die Heilung und die Mobilisation bzw. Funktion des Knies zu beurteilen.
5. 3 und 12 Monate nach der Operation erfolgen klinische und radiologische (MRT, dGEMRIC-Technik) Nachkontrollen, um erneut die Heilung und die erreichte Mobilisation bzw. Funktion zu beurteilen.
6. 24 Monate nach der Operation erfolgt eine klinische und radiologische (MRT, dGEMRIC-Technik) Abschlusskontrolle.
Nach der Operation ist ein Rehabilitationsprogramm unter physiotherapeutischer Anleitung vorgesehen. Der Studienteilnehmer wird an Gehstöcken mit Teilbelastung des betroffenen Beines für 6 Wochen mobilisiert. Die erste Woche wird das Knie in Streckstellung ruhig gestellt, anschliessend wird die Beweglichkeit schrittweise erhöht. Nach sechs Wochen werden die Gehstöcke abtrainiert, die Beweglichkeit freigegeben und die Belastung mit Muskelkräftigung und propriozeptivem Training erhöht.
Bei den Visiten werden folgende Untersuchungen durchgeführt:
o klinischen Kontrollen, um Wundheilung, Narbenbildung, mögliche Infektionen, Nebenwirkungen und andere klinische Ereignisse zu evaluieren (5 Visiten plus Entnahme und postoperative Visiten während der Hospitalisierung)
o Patientenfragebögen, um den subjektiven Eindruck des Patienten zu seinem Gesundheits- und Heilungsstatus zu ermitteln (Basisdaten (präoperativ) + 2 Visiten)
o radiologische Kontrollen mittels Magnetresonanztomographie (MRT), um Stabilität und Integration des Implantates zu untersuchen, sowie radiologische Kontrolle mit einer Technik zur quantitativen Beurteilung der Knorpelproteine (sogenannte dGEMRIC-Technik), um die Qualität des Reparaturgewebes zu untersuchen. Der Patient muss zur Anfertigung dieser Aufnahmen für ungefähr eine Stunde in einer Röhre, dem Magnetresonsanztomographen, ruhig auf dem Rücken liegen bleiben. Ein für die dGEMRIC-Technik erforderliches Kontrastmittel wird dabei in die Vene verabreicht. Durch diese Aufnahmen ist es möglich, die Knorpelheilung ohne die Durchführung einer weiteren Operation (z.B. Gelenkspiegelung) nachzuverfolgen und zu kontrollieren. (Basisdaten + 3 Visiten)
Blutuntersuchungen werden vor dem Einschluss in die Studie (40ml) bzw. bei der Entnahme der Knorpelprobe (72ml) und vor der Operation (40ml) durchgeführt, um auf Viren (HIV, Hepatits B und C, Syphilis) zu testen und die für die Operation relevanten Parameter zu untersuchen.

Interventions (Datenquelle: WHO)

Other: Tissue Engineered Product

Kriterien zur Teilnahme an der Studie (Datenquelle: BASEC)

1. Der Patient ist zwischen 18 und 65 Jahren alt und weist ein oder zwei symptomatische Knorpeldefekte der Stufe III-IV an der Gelenkfläche des Oberschenkelknochens oder der Trochlea des Knies auf
2. Der Patient hat eine maximale Basispunktzahl von <75/100 im KOOS Kniefragebogen
3. Die Gesamtgrösse der Knorpeldefekte ist zwischen 2 und 8 cm2 (Einschätzung nach MRI)

Ausschlusskriterien (Datenquelle: BASEC)

1. Mehr als 2 symptomatische Knorpeldefekte Stufe 3-4
2. Mikrofrakturieren oder Mosaikplastik innerhalb der letzten 12 Monate
3. Radiologisch sichtbare degenerative Erkrankung des Knies (e.g. Arthrose/Arthritis) festgelegt durch einen Kellgren und Lawrence Wert >2

Inclusion/Exclusion Criteria (Datenquelle: WHO)


Inclusion Criteria:

- Patient is =18 and =65 years old at time of screening.

- Patient has a localized articular cartilage defect of the femoral condyle and/or
the trochlea of the knee. 2 localized cartilage defects are accepted if the total
defect size is = 8 cm2, both cartilage defects are located at the femoral condyle
and/or the trochlea and both cartilage defects are to be treated with N-CAM or
N-TEC.

- Patient has a defect of grade 3 or 4 according to the ICRS classification.

- Patient has a defect size =2 and =8 cm2 as assessed by MRI/arthroscopy.

- Patient has an intact (=ICRS Grade 2 ) articulating joint surface (no "kissing
lesions").

- Patient has an intact meniscus (maximum 1/2-resection).

- Patient has a stable knee joint or sufficiently reconstructed ligaments. If not,
ligament repair has to be done during the operation or within 6 weeks of the
planned cartilage treatment.

- Patient has a maximum baseline score of 75/100 in the KOOS subjective knee
evaluation.

- Patient is willing and able to give written informed consent to participate in
the study and to comply with all study requirements, including attending all
follow-up visits and assessments and to complete postoperative rehabilitation
regimen.

Exclusion Criteria:

- Patient is the investigator or any sub-investigator, research assistant, pharmacist,
study coordinator, other staff or relative thereof directly involved in the conduct of
the protocol or in a dependency or employment with the sponsor.

- Patient is unable to understand the patient information

- Patient is unable to undergo magnetic resonance imaging (MRI) or is sensitive to
gadolinium

- Patient has had prior surgical treatment of the target knee within 12 months using
mosaicplasty and/or microfracture (Note: prior diagnostic arthroscopy with debridement
and lavage are acceptable within 12 months). Anterior cruciate ligament repair is
accepted, if the target knee is stable or a primary Anterior cruciate ligament (ACL)
reconstruction is performed within 6 weeks of the planned cartilage treatment.

- Patient has a relevant meniscus tear. Partial meniscal removal allowed, if not
exceeding 1/2. Meniscus suture is not allowed in parallel, but if successful,
cartilage treatment might be added 12 months later.

- Patient has radiologically apparent degenerative joint disease in the target knee as
determined by Kellgren and Lawrence grade >2.

- Patient has chronic inflammatory arthritis, and/or infectious arthritis.

- Patient has an unstable knee joint or insufficiently reconstructed ligaments. If
ligament repair is necessary, the repair has to be performed during the operation or
within 6 weeks of the planned cartilage treatment.

- Patient has malalignment (no valgus- or varus-deformity) in the target knee = 5°. In
suspected cases, the mechanical axis must be established radiographically through
complete leg imaging during standing and in a.p. or rather p.a. projection. If
alignment surgery is necessary, surgery has to be performed within 6 weeks of the
planned cartilage treatment.

- Patient has an osteochondral defect (defined as bony substance defect of >3mm depth).
Bone marrow edema is allowed.

- Patient has relevant bilateral lower limb pain.

- Patient has a known systemic connective tissue disease.

- Patient has a known autoimmune disease.

- Patient has a known immunological suppressive disorder or is taking
immunosuppressives.

- Patient is currently systemically or intra-articularly taking steroids and/or has used
steroids within the 30 days prior to the planned treatment.

- The patient has a known history of HIV/AIDS. (Protection of staff)

- The patient has a known history of Treponema pallidum (syphilis). (Protection of
staff)

- The patient has an active hepatitis B or C infection with verified antigens. Patients
with a cured hepatitis B or C infection and/or verified antibodies are not excluded.
(Protection of staff)

- The patient has at the site of surgery an active systemic or local microbial
infection, eczematization or inflammable skin alterations (including protozoosis:
Babesiosis, Trypanosomiasis (e.g. Chagas-Disease), Leishmaniasis, persistent bacterial
infections, such as Brucellosis, spotted and typhus fever, other Rickettsiosis,
Leprosy, Recurrent Fever, Melioidosis or Tularaemia).

- Patient has a known history of cancer.

- Patient has a known history of primary hyperparathyroidism, hyperthyroidism, reduced
kidney function, chronic renal failure or prior pathological fractures, independent of
the genesis.

- Patient has any degenerative muscular or neurological condition that would interfere
with evaluation of outcome measures including but not limited to Parkinson's disease,
amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or multiple sclerosis (MS).

- Patient has a body mass index (BMI) >35 kg/m2.

- Patient is pregnant, lactating or anticipates becoming pregnant within 24 months after
surgery.

- Patient is currently participating, or has participated in any other clinical study
within 3 months prior to the screening visit.

- Patient has known current or recent history of illicit drug or alcohol abuse or
dependence defined as the continued use of alcohol or drugs despite the development of
social, legal or health problems.

- Patient has psychiatric or cognitive impairment that, in the opinion of the
investigator, would interfere with the patient's ability to comply with the study
requirements, e.g., Alzheimer's disease.

- Patient has any other condition, which, in the opinion of the investigator, would make
the patient unsuitable for the study.

- Patient is unable to tolerate local anesthesia

- Any known allergies, especially for porcine collagen, penicillin or streptomycin

- Patient is unwilling and/or unable to give written informed consent to participate in
the study and to comply with all study requirements, including attending all follow-up
visits and assessments and to complete postoperative rehabilitation regimen.

Intraoperative Exclusion Criteria:

- Patient has a total defect size <2 or defect size extends graft size and could
therefore not be treated in total.

- Patient has >2 independent cartilage

Weitere Angaben zur Studie im WHO-Primärregister

https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=NCT02673905

Weitere Angaben zur Studie aus der Datenbank der WHO (ICTRP)

https://trialsearch.who.int/Trial2.aspx?TrialID=NCT02673905
Weitere Informationen zur Studie

Datum der Studienregistrierung

01.02.2016

Einschluss der ersten teilnehmenden Person

01.11.2016

Rekrutierungsstatus

Not recruiting

Wissenschaftlicher Titel (Datenquelle: WHO)

Randomized, Multi-center Phase II Clinical Trial for the Regeneration of Cartilage Lesions in the Knee Using Nasal Chondrocyte-based Tissue (N-TEC) or Nasal Chondrocyte-based Cell (N-CAM)-Therapies

Studientyp (Datenquelle: WHO)

Interventional

Design der Studie (Datenquelle: WHO)

Allocation: Randomized. Intervention model: Parallel Assignment. Primary purpose: Treatment. Masking: None (Open Label).

Phase (Datenquelle: WHO)

N/A

Primäre Endpunkte (Datenquelle: WHO)

comparison of the efficacy of the two investigational medicinal products (IMPs)

Sekundäre Endpunkte (Datenquelle: WHO)

stability and Integration of the implanted IMP
efficacy for patient

Kontakt für Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Please refer to primary and secondary sponsors

Ergebnisse der Studie (Datenquelle: WHO)

Zusammenfassung der Ergebnisse

noch keine Angaben verfügbar

Link zu den Ergebnissen im Primärregister

noch keine Angaben verfügbar

Angaben zur Verfügbarkeit von individuellen Teilnehmerdaten

noch keine Angaben verfügbar

Studiendurchführungsorte

Durchführungsorte in der Schweiz (Datenquelle: BASEC)

Basel

Durchführungsländer (Datenquelle: WHO)

Croatia, Germany, Italy, Switzerland

Kontakt für weitere Auskünfte zur Studie

Angaben zur Kontaktperson in der Schweiz (Datenquelle: BASEC)

Marcus Mumme
+41 61 556 5885
marcus.mumme@usb.ch

Kontakt für allgemeine Auskünfte (Datenquelle: WHO)

Marcel Jakob, Prof. Dr.
University Hospital, Basel, Switzerland

Bewilligung durch Ethikkommission (Datenquelle: BASEC)

Name der bewilligenden Ethikkommission (bei multizentrischen Studien nur die Leitkommission)

Ethikkommission Nordwest- und Zentralschweiz EKNZ

Datum der Bewilligung durch die Ethikkommission

07.03.2016

Weitere Studienidentifikationsnummern

Studienidentifikationsnummer der Ethikkommission (BASEC-ID) (Datenquelle: BASEC)

2015-00146

Secondary ID (Datenquelle: WHO)

NosetoKnee2
Zurück zur Übersicht